Nel 1500 Luigi XII re di Francia, sceso in Italia per combattere contro Ludovico il Moro, lo sconfigge nella battaglia di Novara, prendendo possesso anche della Lomellina, che unisce al regno francese fino al 1512. E proprio quando Milano cade sotto l’urto di Gian Giacomo Trivulzio, comandante delle armate francesi di Luigi XII, l’alta nobiltà Lomellina è tutta favorevole al sovrano d’oltralpe; questi viene fastosamente accolto dai Gallarati Scotti a Cozzo; Gambolò è governata prima dai Trivulzio, poi dal cardinale di Sion Mattia Shiner e poi dai Litta Visconti di Arese; Bonifazio Guasco si affretta a vendere il dominio di Sartirana al governatore francese, il cardinale Rohan d’Amboise.
Dai primi di maggio alla fine di giugno di quell’anno i francesi, incalzati dai veneziani e dagli svizzeri, devono abbandonare le fortezze del milanese. Solo il novarese rimane nelle loro mani ed il 6 giugno 1513 si scontrano con gli svizzeri di Massimiliano Sforza e vengono sconfitti. I francesi si prendono la rivincita dopo due anni. Morto infatti Luigi XII, gli succede Francesco I, di 22 anni, che conduce personalmente la guerra in Italia. A Melegnano, nel 1515 contro gli svizzeri, vince la cosiddetta “battaglia dei giganti” e riconquista col trono d’oltralpe anche le terre lomelline.
Il fiscalismo francese riduce rapidamente il popolo del Ducato di Milano alla estrema miseria. Approfitta della situazione l’imperatore Carlo V, che raduna un esercito composto da truppe imperiali e pontificie, comandato da Prospero Colonna, presso Reggio Emilia. Il 9 novembre 1521, superando a Cassano d’Adda il ponte tenuto dai francesi, li mettono in fuga e liberano Milano.
Il 4 aprile 1522 Francesco II Sforza riprende possesso delle sue proprietà, ma l’impero considera ormai devoluto a sé il Ducato di Milano. La Francia ritenta l’occupazione del Ducato nel 1523 mandando un esercito che occupa Novara e assedia Milano, ma a metà novembre è costretto a ritirarsi ad Abbiategrasso. Gli imperiali, dopo alcuni mesi di logoramento, decidono di passare il Ticino e si stanziano a Gambolò. I francesi occupano allora Vigevano e Mortara dove possono ricevere le vettovaglie dal Monferrato e da Novara. Il duca Francesco Maria di Urbino con soldati veneziani, collegati con gli imperiali di Carlo V, avanza allora verso Garlasco con lo scopo di interrompere l’affluire delle vettovaglie all’esercito imperiale; il 4 marzo 1524 ne assalta il castello e lo saccheggia dopo aver massacrato la guarnigione. Poi avanza verso San Giorgio, piegando successivamente verso Pieve del Cairo per accostarsi a Sartirana, in posizione volta ad impedire l’arrivo delle vettovaglie agli imperiali. Forte di 2.000 fanti e dell’artiglieria ne espugna la rocca difesa da 600 fanti. I francesi si muovono per soccorrere Sartirana, ma nel cammino intendono quanto accaduto e si fermano a Mortara. Di qui, considerato l’incalzare dei nemici, si ritirano prima a Novara e poi in terra di Francia, protetti dagli svizzeri. La spedizione, durata sette mesi, ha dato risultati negativi, ma la guerra viene ripresa l’anno successivo e questa volta conclusa definitivamente con la sconfitta dei francesi a Pavia e la prigionia dello stesso re Francesco I.
Questi fatti non portano nulla di nuovo in Lomellina, se non la cessione del castello di Sartirana agli Arborio di Gattinara, conti di Sartirana, che lo terranno fino al 1934.
Nel 1530 Francesco II Sforza ottiene da Carlo V l’annessione di Vigevano al ducato di Milano e da papa Clemente VII l’elevazione del borgo a rango di città e la creazione della diocesi di Vigevano. Anche questo fatto riguarda solo la città sforzesca e l’amministrazione religiosa di Mortara e di Gambolò; per il resto la Lomellina continua ad essere parte della diocesi di Pavia e, per piccole porzioni di territorio, delle diocesi di Novara e Vercelli.
L’andirivieni degli eserciti di Francesco I di Francia e di Carlo V d’Asburgo causa qualche guasto in Lomellina, ma sono scaramucce alle quali la nostra terra è da sempre abituata. Nel 1524 Garlasco, tenuta dai francesi, è presa e distrutta dagli spagnoli; Mortara è saccheggiata dai francesi nel 1527. Nel contempo, Carlo V infeuda le terre di Tromello ai conti Stampa di Milano e quelle di Velezzo ai Biglia, pure milanesi (1535); poco più tardi il castello di Villanova passerà ai Gonzaga di Mantova.
Nel 1535 il ducato, e con esso la Lomellina, con la morte di Francesco II passano definitivamente agli spagnoli e rimangono a quella monarchia per quasi due secoli, fino al 1713. In questi due secoli si ripete, pressapoco, la stessa situazione di mille anni prima, all’epoca dei Longobardi: benché la Lomellina sia stabilmente inglobata in uno stato (il ducato spagnolo di Milano), la sua posizione di marca di confine la espone ai continui passaggi di eserciti tra spagnoli, francesi, piemontesi e poi austriaci.
Le condizioni economiche del ducato sono disastrose. Nell’inverno del 1529 una relazione di ambasciatori veneziani annota che “tra Vercelli e Pavia per cinquanta miglia tutto è deserto, i campi sono tornati selvaggi. Vigevano è un deserto, Pavia fa pietà”. Da segnalare che, nel corso delle sue visite di carità, S. Carlo Borromeo visita la parrocchia di Mortara nel 1578.
Nel 1612, alla morte di Francesco Gonzaga, duca di Mantova e marchese del Monferrato, il duca di Savoia, Carlo Emanuele I, avanza pretese di successione; si accorda con Enrico IV re di Francia, ed ottiene il suo impegno militare contro la Spagna in Italia. Dal canto suo, il governatore di Milano, il conte Fuente de Ezevedo, raccoglie un forte esercito in Lomellina. Ne viene una guerra che si conclude nel 1617, lasciando il tutto come prima. Ne va di mezzo solo Palestro, che è investita dalle truppe savoiarde nel 1614. Queste scorribande di eserciti nella Lomellina dal 1614 al 1617 spiegano la presenza in questo periodo di molti disertori spagnoli e napoletani.
La seconda guerra di successione per il Monferrato, nel 1627, che vede invertite le parti, non è nemmeno registrata in Lomellina, e nulla cambia. Più pesanti gli effetti della guerra, ormai endemica, tra Francia e Spagna. Nel settembre 1629 l’esercito alemanno, proveniente dalla Valtellina, si congiunge a quello spagnolo a Milano. Il capitano Rambaldo, con i tedeschi, assale Mantova e il capitano Spinola, con gli spagnoli, Casale. Questi, con 16.000 fanti e 4.000 cavalieri mescolati di spagnoli, tedeschi, napoletani e lombardi, dirigendosi nel Monferrato, sostano in Lomellina e vi lasciano la peste. Anche la Lomellina viene quindi colpita dalla peste del 1630, descritta dal Manzoni nel romanzo “I Promessi Sposi”.
Nel 1635 il duca Vittorio Amedeo di Savoia stringe, con la Francia, un’alleanza con i duchi di Parma, di Modena e di Mantova. A lui viene dato il comando di tutto l’esercito alleato, ma non ottiene che 8.000 uomini dalla Francia. Sapendo che gli spagnoli sono bene armati, vorrebbe desistere, ma il Richielieu riesce ad indurlo ad aprire le ostilità il 20 settembre 1635. I due eserciti si fronteggiano a Valenza, e parecchie volte i francesi scendono in Lomellina ad occupare o demolire fortezze e castelli. Memorabile l’assedio avvenuto tra il 27 ed il 30 marzo 1638 con cui gli spagnoli assalgono e mettono in fuga 1.000 cavalieri francesi asserragliati nella fortezza di Breme; a metà maggio dello stesso anno la flotta spagnola sbarca a Finale 2.000 soldati napoletani, che si dirigono in Lombardia impadronendosi di Valenza e Mortara.
Nel 1644 i francesi occupano Vigevano. Due anni dopo questa viene espugnata dagli spagnoli che devono accorrere a Mede contro francesi, savoiardi e parmigiani che la stanno mettendo a sacco. Palestro viene incendiata dai francesi nel 1639 e nel 1655; quando i franco-piemontesi pongono l’assedio a Pavia, mezza Lomellina è interessata dal passaggio degli eserciti; Celpenchio viene assediato dal duca di Modena, alleato dei franco-piemontesi, nel 1658; nello stesso anno, Langosco viene devastata dai francesi e, nel 1659, dagli spagnoli; truppe delle diverse parti si accampano a Sannazzaro; Semiana subisce il saccheggio dei piemontesi nel 1655.
Nel 1656 Valenza cade di nuovo in mano ai francesi, ma i ripetuti tentativi dei franco-piemontesi di entrare in Lomellina attraverso Frascarolo fortificata, vengono respinti dagli spagnoli. Il 28 maggio 1658 il generale piemontese Villa ritenta l’impresa. Il governatore spagnolo di Milano, il conte Fuensaldagna, non avendo forze sufficienti per difenderle, distrugge tutte le fortificazioni lomelline affinché il nemico non le prendesse.
La pace dei Pirenei, del 7 novembre 1659, pone fine alla guerra tra francesi e spagnoli, durata 23 anni; come conseguenza, Valenza e Mortara ritornano agli spagnoli, che restituiscono ai piemontesi Vercelli.
La desolazione della Lomellina, percorsa per quasi mezzo secolo da eserciti in guerra, si aggrava talmente da determinare forti correnti emigratorie; Lomello conta nel 1689 solo 550 abitanti. Nello stato spagnolo si possono distinguere il Contado di Vigevano ed il Principato di Pavia da cui dipende la Lomellina. Fra le nobili famiglie lombarde che vi hanno possedimenti vanno citate i Gattinara a Dorno, i Crivelli a Lomello, gli Stampa a Parona, i Confalonieri a Ferrera, i Cattaneo a Mortara, i Maino a Mede e i Della Pergola a Mortara.
La Provincia di Lomellina è amministrata da una congregazione eletta da 25 comuni e composta da un Sindaco generale sedente presso il Governo di Milano, un Sindaco forense, quattro Consiglieri - di cui uno di Mortara - e un Cancelliere. Nel 1675 comincia ad uscire una gazzetta regolare.
In seguito alla vendita di Casale, possesso di Carlo Gonzaga, nel 1688 scoppiano le ostilità fra la “lega d’Austria”, costituita da Inghilterra, Spagna, Olanda, Svezia ed Austria, contro la principale potenza di allora: la Francia di Luigi XIV, il “re sole“. Il duca di Savoia, Vittorio Amedeo II, che allo scoppio della guerra si era posto sotto la protezione francese, nel 1690, temendo l’ingerenza francese, con politica spregiudicata cambia campo e si schiera con le potenze della lega. Avuta poi Casale dal re di Francia, gli si allea per gettarsi contro gli spagnoli; Langosco, nel 1696, è di nuovo campo di battaglia e Luigi XIV è costretto ad abbandonare la partita italiana. Il celebre ed inutile trattato che il 7 ottobre 1696 i diplomatici francesi e austriaci firmano a Vigevano presso il convento domenicano rappresenta la prima sconfitta subita dal grande re. La Francia deve cedere Pinerolo ai Piemontesi e smantellare la fortezza di Casale, mentre gli spagnoli e gli austriaci si impegnano a ritirare le proprie truppe dall’Italia.