Nasce nel castello di Vigevano, nel 1452, figlio di Francesco Sforza e di Bianca Maria Visconti.
Alla morte del fratello Galeazzo Maria, duca di Milano, Ludovico cerca di estromettere dalla carica il giovane nipote, il duca Gian Galeazzo, ma il tentativo fallisce ed egli viene esiliato in Toscana. Nel 1480, dopo tre anni di lontananza, ottiene di poter rientrare a Milano, e riesce a farsi nominare tutore di Gian Galeazzo; nel 1494, alla morte di questi, Ludovico venne insignito ufficialmente del titolo di duca.
Incoraggiato anche dalla moglie Beatrice d’Este, diventa un grande mecenate e accoglie alla sua corte artisti e studiosi di straordinario talento, fra cui Leonardo da Vinci; grandiose, tra l’altro, sono le opere che ha fatto costruire a Vigevano.
Le sue iniziative politiche, tuttavia, sono disastrose per l’Italia: alleato inizialmente con il re Ferdinando I di Napoli, teme poi che il matrimonio tra Gian Galeazzo e una nipote di Ferdinando (avvenuto nel 1489) possa costituire una minaccia per il suo potere e muta posizione; relega Gian Galeazzo a Pavia, e nel 1494 sostiene Carlo VIII re di Francia nei suoi progetti di conquista del regno di Napoli. Nel 1495, però, preoccupato delle mire espansionistiche dei francesi, Ludovico si unisce a Venezia e riesce a scacciare gli invasori.
Nel 1499, il re Luigi XII, succeduto a Carlo sul trono di Francia, scende nuovamente in Italia e conquista Milano. Ludovico allora fugge in Germania; torna in Italia un anno dopo con nuove truppe, ma viene catturato e portato come prigioniero in Francia, dove muore, a Loches, nel 1508.