Prende origine dai ghiacciai del gruppo del Monte Rosa e, dopo un percorso di 138 km., sfocia in Po nei pressi di Breme. Una importante caratteristica della sua porzione inferiore è la permeabilità del bacino, che determina il fenomeno della risorgenza, originando un gran numero di piccoli corsi d’acqua ampiamente sfruttati a scopo irriguo; lo stesso Sesia subisce notevoli prelievi idrici, utilizzati per l’irrigazione della pianura attraverso il sistema del Canale Cavour; a Palestro, inoltre, dà origine al Roggione di Sartirana, che domina un ampio territorio della Lomellina occidentale.
Il regime idrologico del Sesia presenta, di norma, massimi primaverili ed autunnali; interessa la Lomellina nel suo tratto terminale, prima della confluenza con il Po, per circa 30 km. Presenta le tipiche caratteristiche del grande corso d’acqua di pianura ed è interessato da notevoli opere di difesa spondale e dallo sbarramento di presa del Roggione di Sartirana, che costituisce ostacolo insormontabile per l’ittiofauna.